La venta total de sus libros alcanza 73 millones de ejemplares, sus obras han sido traducidas a 42 idiomas y es considerada como la escritora viva más leída del mundo en lengua castellana.
Su padre fue primo de Salvador Allende, presidente de Chile entre 1970 y 1973. Isabel nace en Perú porque su padre, diplomático, ejercía como secretario de la embajada de Chile en Perú. Sus padres se separan en 1945, de modo que la madre vuelve a Chile con sus hijos; en 1953, su madre contrae matrimonio con otro diplomático e Isabel se va con su madre a Bolivia, donde estudia en una escuela estadounidense en La Paz, y al Líbano, donde estudió en un colegio privado inglés.
Isabel regresa a Chile en 1959 y cuatro años después contrae matrimonio. La pareja tuvo una hija, Paula (1963-1992), y un hijo, Nicolás (1967). Debido al golpe de Estado de 1973 contra Salvador Allende, la familia se exilia en Venezuela, donde vivieron hasta 1988. Entonces, tras un segundo divorcio, Isabel se casó de nuevo en San Francisco con el estadounidense Willie Gordon, y tras 27 años de casados se separaron en 2015. Isabel vive pues en Estados Unidos desde 1988 y tiene la nacionalidad de ese país desde 2003.
Allende trabajó en la FAO en Santiago de Chile, desde 1959 hasta 1965; ha trabajado en la redacción de diferentes revistas y canales de televisión chilenos, y a principios de los años 1970 tuvo diferentes incursiones como autora de teatro. Posteriormente, ya en Venezuela, trabajó en un diario y como profesora. En 1982 publica La casa de los espíritus, quizás su obra más conocida; su segundo libro, De amor y de sombra, se convierte en un nuevo éxito. Desde entonces ha escrito en diversos estilos y géneros, desde relatos, novela juvenil, cuentos infantiles, novela histórica... Paula (1994) fue una novela autobiográfica, en la que cuenta la dolorosa experiencia de la muerte de su hija. En España tiene muchos lectores incondicionales y ha recibido numerosos premios. En 2015, la Universidad de Santiago de Chile le reconoce con un Doctorado honoris causa.
Hija de la fortuna (1998), Inés del alma mía (2006), El amante japonés (2015) y Largo pétalo de mar (2019) son otras de sus magníficas novelas.
